Wrodzone dystrofie siatkówki prowadzą do ciężkiego upośledzenia wzroku u niemowląt, a do tej pory większość z tych schorzeń nie miała skutecznych metod leczenia. Nowe przełomowe badanie opublikowane w czasopiśmie The Lancet pokazuje, że terapia genowa zastosowana u małych dzieci z ciężką dystrofią siatkówki związaną z genem AIPL1 może prowadzić do znacznej poprawy widzenia i zahamowania degeneracji siatkówki.

Czym jest dystrofia siatkówki związana z AIPL1?

Dystrofie siatkówki o wczesnym początku to grupa rzadkich chorób genetycznych powodujących poważne upośledzenie wzroku u niemowląt. Charakteryzują się one wrodzoną oczopląsem (niekontrolowanymi ruchami gałek ocznych), zaburzonym odruchem źrenic oraz znacznie zmniejszoną odpowiedzią w badaniu elektroretinograficznym. Częstość występowania wczesnych dystrofii siatkówki typu czopkowo-pręcikowego szacuje się na 1-3 przypadki na 100 000 osób.

Mutacje w genie AIPL1 odpowiadają za około 5% przypadków niemowląt dotkniętych tą chorobą. Gen AIPL1 jest ekspresjowany w komórkach fotoreceptorowych (czopkach i pręcikach) podczas rozwoju, a kodowane przez niego białko odgrywa kluczową rolę w procesie fototransdukcji - przetwarzania światła na sygnały nerwowe. AIPL1 pełni funkcję specjalistycznego ko-chaperonu molekularnego dla enzymu PDE6, wspierając jego stabilność, montaż i aktywność katalityczną w czopkach i pręcikach.

Niemowlęta z mutacjami w genie AIPL1 cierpią na ciężkie i szybko postępujące upośledzenie wzroku od urodzenia. W badaniu przekrojowym obejmującym 42 osoby w wieku od 6 miesięcy do 43 lat z dystrofią siatkówki związaną z AIPL1, wzrok pacjentów był ograniczony do percepcji światła. Jedynie w wyjątkowych przypadkach ostrość wzroku była lepsza niż 1,5 logMAR (logarytm minimalnego kąta rozdzielczości). Badania OCT (optyczna koherentna tomografia) wykazały względne zachowanie struktury zewnętrznej siatkówki w dołku tylko u dzieci poniżej 4 roku życia. To zachowanie żywotnych komórek fotoreceptorowych w dołku we wczesnym okresie życia wskazuje na okno możliwości dla potencjalnych korzyści z terapii genowej.

Przełomowe badanie kliniczne

Naukowcy z Wielkiej Brytanii przeprowadzili nielosowe, jednoramienne, badanie kliniczne z udziałem czworga dzieci w wieku 1-2,8 lat z ciężką dystrofią siatkówki związaną z biallelicznymi (występującymi na obu allelach) wariantami genu AIPL1. Zespół badawczy zaprojektował rekombinowany wektor wirusowy AAV (adeno-associated virus) zawierający ludzką sekwencję kodującą AIPL1 napędzaną przez region promotora ludzkiej kinazy rodopsyny (rAAV8.hRKp.AIPL1).

Produkt został wyprodukowany zgodnie ze specjalną licencją brytyjskiej Agencji Regulacyjnej ds. Leków i Produktów Medycznych (MHRA) i udostępniony dzieciom za zgodą Komisji Bioetycznej. Lek podano do jednego oka każdego dziecka za pomocą wstrzyknięcia podsiatówkowego. Dzieciom przepisano doustny prednizolon, aby chronić je przed szkodliwym działaniem stanu zapalnego.

Wyniki badania oceniano na podstawie:

• Ostrości wzroku (mierzonej m.in. za pomocą nowego testu na ekranie dotykowym)
• Funkcjonalnego widzenia (ocenianego poprzez obserwację i rejestrowanie zachowań wzrokowych dzieci)
• Potencjałów wywołanych wzrokowo (mierzonych przez rejestrowanie korowych odpowiedzi elektrofizjologicznych)
• Struktury siatkówki (ocenianej za pomocą ręcznej optycznej tomografii koherentnej i obrazowania szerokokątnego dna oka)

Przełomowe wyniki

Przed interwencją ostrość wzroku dzieci, używających obojga oczu, była ograniczona do percepcji światła. Po średnio 3,5 roku (zakres 3,0-4,1) od interwencji, ostrości wzroku leczonych oczu dzieci poprawiły się do średnio 0,9 logMAR (zakres 0,8-1,0). Dla porównania, ostrość wzroku przed interwencją była równoważna 2,7 logMAR. Co ważne, ostrość wzroku nieleczonych oczu stała się niemierzalna przy ostatniej wizycie kontrolnej.

U dwojga dzieci, które mogły współpracować podczas testów, obiektywne badanie ostrości wzroku potwierdziło poprawę funkcji wzrokowej, a pomiar potencjałów wywołanych wzrokowo wykazał zwiększoną aktywność kory wzrokowej, specyficzną dla leczonych oczu.

U trojga dzieci strukturalne uwarstwienie zewnętrznej siatkówki było lepiej zachowane w leczonym oku niż w nieleczonym, a u wszystkich czworga dzieci grubość siatkówki wydawała się lepiej zachowana w leczonym oku.

Wyniki indywidualne

Dziecko 1

• Dziewczynka w wieku 2,6 lat, homozygotyczna pod względem wariantu c465+1G>C w AIPL1
• Przed interwencją: ograniczona możliwość śledzenia źródła światła z odległości 10 cm
• 4,1 roku po interwencji: ostrość wzroku leczonego prawego oka wynosiła 0,8 logMAR
• Nieleczone lewe oko: brak percepcji światła
• Dziecko mogło sięgać po 5 mm obiekt z odległości 30 cm, 3 mm obiekt z 15-20 cm i 1 mm obiekt z 10 cm, używając leczonego oka

Dziecko 2

• Dziewczynka w wieku 2,8 lat, homozygotyczna pod względem c834G>A p(Trp278Ter) w AIPL1
• Przed interwencją: ograniczona możliwość śledzenia źródła światła z odległości 50 cm
• 3,4 roku po interwencji: ostrość wzroku leczonego lewego oka wynosiła 0,8 logMAR
• Nieleczone prawe oko: niemożliwa percepcja źródła światła
• Używając samego leczonego oka, dziecko mogło sięgać po obiekty o wielkości 5 mm, 3 mm i 1 mm z odległości 30 cm

Dziecko 3

• Chłopiec w wieku 1,0 roku, homozygotyczny pod względem c.834G>A p.(Trp278Ter) w AIPL1
• Przed interwencją: ograniczona możliwość śledzenia źródła światła z odległości 20 cm
• 3,5 roku po interwencji: obuoczna ostrość wzroku wynosiła 0,9 logMAR
• Dziecko potrafiło wykryć obiekt o średnicy 1 mm z odległości 30 cm, podnosić małe zabawki i bezpiecznie poruszać się bez pomocy

Dziecko 4

• Chłopiec w wieku 2,1 lat, złożony heterozygota dla c.618_619dupCT p.(Cys207Serfs*3) i c.265T>C p.(Cys89Arg) w AIPL1
• Przed interwencją: ograniczona możliwość śledzenia źródła światła z odległości 50 cm
• 2,9 roku po interwencji: ostrość wzroku leczonego lewego oka wynosiła 1,0 logMAR
• Mógł sięgać po 5 mm obiekt z odległości 30 cm obuocznie
• Przed leczeniem oczy miały symetryczne wady refrakcji +6,00 dioptrii; po leczeniu nadwzroczność leczonego lewego oka znacznie się zmniejszyła (do +0,50/-1,75 × 90), podczas gdy w nieleczonym prawym oku utrzymywała się (+5,50/-0,50 × 90)

Bezpieczeństwo terapii

Interwencja była generalnie dobrze tolerowana, bez poważnych działań niepożądanych. Z wyjątkiem obrzęku plamki żółtej (cystoid macular oedema) w leczonym oku jednego dziecka, nie stwierdzono innych zagrożeń dla bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa rAAV8.hRKp.AIPL1 porównywał się korzystnie z innymi rekombinowanymi wektorami AAV stosowanymi w terapii genowej chorób siatkówki.

Wpływ na rozwój dzieci

Negatywne konsekwencje upośledzenia wzroku u małych dzieci dla rozwoju neurologicznego są dobrze znane (np. zakłócony rozwój języka, komunikacji i zachowań społecznych), ponieważ wzrok jest kluczowym czynnikiem wpływającym na wiele aspektów normalnego rozwoju. Dzieci z najcięższym upośledzeniem wzroku, w tym dotknięte dystrofią siatkówki związaną z AIPL1, są najbardziej dotknięte tymi problemami.

W retrospektywnym badaniu porównawczym obejmującym 102 dzieci, 31% osób z głębokim upośledzeniem wzroku (percepcja światła lub mniej) w drugim do trzeciego roku życia było dotknięte upośledzonym rozwojem neurologicznym, podczas gdy żadne z dzieci z lepszym wzrokiem (świadomość dużych bliskich obiektów) nie było dotknięte.

W badanej grupie, poprawa wzroku po wczesnej interwencji terapią genową wiązała się z uderzającymi korzyściami dla niezależnego poruszania się z pomocą wzroku oraz zgłaszano bardziej efektywne zachowania związane z uczeniem się i interakcją społeczną, co przekładało się na znaczącą poprawę jakości życia dzieci.

Znaczenie wczesnej interwencji

W chorobach dziedzicznych siatkówki terapia genowa we wczesnym wieku daje największe prawdopodobieństwo korzyści, wykorzystując żywotność siatkówki i plastyczność neuronalną. Skuteczność terapii genowej w przypadku niedoboru RPE65 z woretigene neparvovec (Luxturna) wydaje się większa u dzieci niż u dorosłych.

Podsiatówkowe podanie woretigene neparvovec zostało zgłoszone u dzieci w wieku od 2 lat, z mierzalną poprawą ostrości wzroku u dzieci w wieku 3-6 lat. Jednakże podsiatówkowa terapia genowa u bardzo małych dzieci wymaga dodatkowych rozważań. Operacja siatkówki u małych dzieci wiąże się z wyższym ryzykiem szkód spowodowanych działaniami niepożądanymi, w tym odwarstwieniem siatkówki, co musi być zrównoważone potencjalnymi korzyściami z terapii genowej.

Niemniej jednak, wyniki badania u dzieci z niedoborem AIPL1 pokazują, że podsiatówkowa terapia genowa u dzieci nawet w wieku 12 miesięcy może być dobrze tolerowana i może przynieść znaczące, trwałe korzyści.

Perspektywy na przyszłość

Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa i poprawę ostrości wzroku oraz funkcjonalności zaobserwowaną u czworga dzieci, zespół badawczy obecnie podaje sekwencyjną dwustronną terapię genową dotkniętym małym dzieciom w ramach specjalnej licencji i bada możliwość szerszego udostępnienia produktu.

Mogłoby to oznaczać poprawę rozwoju neurologicznego i zachowań społecznych oraz zapewnić całożyciowe korzyści psychospołeczne dla dzieci dotkniętych tą dystrofią siatkówki.

Podsumowanie

Badanie to jest pierwszym w historii ludzkim badaniem klinicznym oceniającym terapię genową w dystrofii siatkówki związanej z AIPL1. Wstrzyknięcie podsiatówkowe rAAV8.hRKp.AIPL1 dostępne dla czworga dotkniętych dzieci było bezpieczne i poprawiło ostrość widzenia oraz funkcję wzrokową.

Przed interwencją funkcja wzrokowa dzieci była ograniczona do percepcji światła - wszystkie były prawnie niewidome od urodzenia. 3-4 lata po leczeniu ostrość wzroku ich leczonych oczu znacznie się poprawiła. W przeciwieństwie do tego, ostrość wzroku nieleczonych oczu kontralateralnych nie wykazała poprawy.

Substancjalne różnice w ostrości wzroku były związane ze zwiększoną aktywnością kory wzrokowej specyficzną dla leczonych oczu, mierzoną przez ssVEP. Wyniki te dostarczają obiektywnych dowodów na znaczącą korzyść dla funkcji wzrokowej obejmującą wyższe szlaki wzrokowe.

Badanie to podkreśla zarówno wykonalność jak i potencjał terapii genowej w bardzo młodym wieku w leczeniu rzadkich, ale wyniszczających chorób genetycznych siatkówki.

Źródło: Michaelides M, Laich Y, Wong SC, et al. Gene therapy in children with AIPL1-associated severe retinal dystrophy: an open-label, first-in-human interventional study. The Lancet. 2024.